大环结构广泛存在于多种小药物分子中，如万古霉素、劳拉替尼，其独特的三维结构对改善药物的靶向性与成药性具有关键作用。然而，高效、可控地构建手性大环分子是有机合成化学领域长期面临的核心挑战。其难点主要体现在热力学上的不利因素和立体化学控制的高度复杂性两个方面。大环化过程涉及线性前体分子由相对自由的构象状态向环状结构的熵减转变，导致热力学上的不利。因此，易生成二聚或多聚副产物，目标大环化合物的产率普遍偏低。此外，在立体化学控制方面，大环化反应中新建立的手性中心常受制于环化前体自身携带的手性单元。当线性底物本身不含手性中心，或在反应中需克服已有手性对新生立体中心选择性的干扰时，实现对手性构型的精准控制更具挑战性。此时，外部手性源的引入和高效调控，成为获得单一立体异构体的关键所在。

化学学院赵常贵课题组致力于发展构建大环分子的新策略，并探索其在抗癌、抗菌、抗炎等创新药物发现中的应用。先后实现了氮杂环催化的不对称大环内酯化反应，手性磷酸催化下亚甲基醌和醇的分子内大环化反应以及多种大环化合物的后期不对称修饰（Nat. Commun. 2025, 16, 3170；CCS Chem. 2025, DOI: 10.31635/ccschem.025.202506108；J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 29214；Nat. Commun. 2024, 15, 2338；Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, e202315603；ACS Catal. 2026, 163, 2182；ACS Catal. 2023, 13, 14155；Org. Lett. 2024, 26, 1040；ACS Catal. 2021, 11, 12520.）。

近期，该团队评述了利用有机催化构建手性大环的研究进展。介绍了在多肽催化剂介导下，通过精准的头尾环化反应，实现对12至18元环的可预测构筑。该研究的核心理念在于设计一类具有双官能团结构的手性三肽催化剂。该催化剂的设计体现出精巧的分子识别与催化活性的结合：其一端能够与底物分子的“头部”以共价方式特异性结合，另一端则通过与底物的“尾部”形成非共价相互作用，从而实现底物构象的有效预组织。这种“共价活化-非共价固定”的双重作用机制不仅显著缩短了两个反应位点之间的有效距离，进而降低了大环化反应的能垒，同时也依靠催化剂骨架中的多个手性中心对整体反应路径进行精准调控。这种“共价-非共价预组装”的双功能催化策略，有望扩展至大环内酯化、大环羟醛缩合反应等其他类型的成键反应，推动大环化合物在药物发现、光电材料等领域的应用。

此工作得到了国家自然科学基金资助，以“Two free ends make a match”为题发表于Science杂志。北京师范大学化学学院为第一单位，博士研究生董子阳为论文的第一作者，副教授赵常贵为通讯作者。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef5647