两百多年前，法国鸟类学家Count Philibert de Montbeillard绘制了首个生长图表(growth chart)，用来监测儿子从出生到18岁的身高。生长图表代表了一份令人叹为观止的人体测量、统计汇总和图表设计的合成品，是临床儿科医疗的奠基石，被称为“通往健康之路”。尽管世界卫生组织WHO和世界各国卫生部门，已经发布各类生长图表（如身高、体重、头围）来衡量儿童的生长发育，然而至今仍缺乏用于量化大脑成熟与老化的参考图表。
图1 Nature发表人脑毕生发展里程碑研究
4月21日，国际科学期刊Nature发布了跨越整个人类生命周期的脑图表，并以网站头条的形式公布了这一人脑毕生发展里程碑研究（图1）。这是一项由剑桥大学和宾夕法尼亚大学共同发起、长达三年的国际大型脑科学攻关，来自全球200多个研究单位的科研人员受邀参与，组成了“国际人脑图表联盟”，基于WHO推荐的标准化生长图表统计建模方法，建立了首个人类毕生发展的常模脑图表，揭示出人脑毕生发展的里程碑。
面向“构建人类生命周期脑图表”这一全球化战略需求和科学挑战，联盟采用了团队化、分布式、开放协同的创新研究范式，通过集聚以往几十年来的100多项脑成像研究资源，建立了来自10万1457名志愿者共12万3984次磁共振脑扫描影像的大数据，这些志愿者的年龄覆盖了从16孕周到100岁的人类生命周期（图2）。北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室左西年团队受邀参与这一国际大型脑科学项目，基于“中国彩巢计划(CCNP)”和“3R可重复性脑联盟(3R-BRAIN)”的十年积累，在本地完成了近千次6-35岁中国志愿者脑成像的形态测量指标的分析、提取和共享，并就联盟脑图表的统计建模做出了前瞻贡献。针对这一全球化大科学工程，Nature专门刊出编者按，突出强调“是时候认可开放数据的作者了，呼吁对数据共享和贡献进行科学评价和公平认可”。
图2 国际人脑图表联盟
联盟首先对个体脑组织（包括皮层灰质总体积GMV、白质总体积WMV、皮层下灰质总体积sGMV和脑脊液总体积CSF等）的测量样本进行了脑图表模型拟合，界定了人脑全生命周期发展的众多里程碑（图1右上）：GMV从妊娠中期开始快速增长，在5.9岁达到峰值，随后呈近线性下降；WMV也从妊娠中期到幼儿期迅速增加，但峰值年龄为28.7岁，在50岁后WMV呈加速下降；sGMV则表现为介乎GMV和WMV的中间生长模式，在青春期14.4岁达到峰值；CSF在2岁前呈增长趋势，随后平稳保持到30岁前，然后自60岁起呈缓慢线性增长；从个体差异角度，GMV个体差异早期逐渐增加，在4岁时达到峰值，而sGMV的变异性则在青春期晚期达到峰值，WMV在40岁左右个体间变异最大；人脑皮层总面积与总体积TCV表现出类似的生命周期发展轨迹，两者均在11-12岁时达到峰值；相比之下，皮层厚度则在1.7岁时就达到峰值。由此可见，只有GMV发展的峰值里程碑是青春期开始前，sGMV的峰值里程碑则在青春期中期，而WMV发展的峰值里程碑是青年期；GMV、sGMV和WMV的增长率均在婴幼儿期达到峰值，而TCV的增长速度大约在7个月时达到峰值；TCV和sGMV的两个主要里程碑(大小及速率峰值)与新生儿早期和青少年时期的身高和体重变化速度高峰相吻合；平均皮层厚度的峰值速度甚至更早，在产前-0.38年(相对于出生)，大约对应于妊娠中期；从出生后第一个月到三岁左右，GMV与WMV比例优势逐渐从WMV为主变换为GMV为主，这一比例的分化反映出底层微观的髓鞘形成或突触增长，与脑代谢的动态变化(0-3月龄)、静息代谢率(最小7月龄，最大4.2岁)、运动能力获得和其他早期儿科里程碑的典型时期，以及TCV最快生长发育时期相重合。
图3 人脑毕生发展里程碑的区域差异
联盟进一步提高脑图表建模分析精度发现（图3）：不同脑区的神经发育里程碑存在明显差别，与5.9岁时GMV达到峰值相比，34个皮层区域的灰质体积达到峰值的年龄变化很大，从2岁到10岁不等（最大8岁的差别与左西年团队以往功能研究相吻合），初级感觉区域最早，而额颞联合皮层区域较晚；总体而言，成熟较早的腹侧-尾侧区域皮层的体积峰后下降速度较快，而成熟较晚的背侧-喙侧皮层的体积峰后下降速度较慢；这种里程碑的空间分布格局再现了人脑结构功能“基础感知-高阶联合“或”单模-跨模”皮层梯度。
图4 基于脑图表个体百分位数的应用效度检验
接下来，联盟检验了上述标准化脑图表应用效果（图4），据此对临床个体化百分位数的脑影像大数据聚类，揭示出三大类（神经退行性疾病、情绪/焦虑、神经发育障碍）脑疾病类型，并展示了它们之间共享和独特机制。跨越整个生命周期中的不同阶段，无论诊断类别如何，病例的个体化百分位数始终大于对照组。最大化差异发生在成年晚期以及青春期，成年晚期个体罹患痴呆的风险增加，而青春期则是精神疾病高发病期。全脑组织的平均百分位数与早产的两项指标相关，胎龄和出生体重越大，平均百分位数越高。双生子效度检验表明，大脑表型百分位数能够检测到更明显的遗传基础。总之，基于大脑图表所得百分位常模可检测到病例-对照组间差异以及遗传因素，以及早产等因素的长期影响。
最后，联盟验证了人脑图表的可重复性和推广力（图5）。在多个重测数据集中发现，样本外百分位数是高度可靠的，并且对图像处理工具的变化非常鲁棒。分析表明，一个扫描样本量大于100的研究，足以稳定和无偏地估计样本外百分位数，这一样本量的需求说明，为保证研究的可重复性，加持常模脑图表的信息将会大幅度降低研究对于样本量的需求，这与近期的一项无常模信息加持的研究显示需要上千的样本量，形成了鲜明对比。
图5 人脑图表的可重复性和推广力验证方法框架
作为展望，未来随着越来越多高质量、多样化的脑成像数据积累、越来越多高时空精度多模态神经影像表型的增加，以及开放式大团队科学研究实践的不断推进和普及，人类生命周期脑图表将被不断迭代更新。联盟已经开发和使用了精准的数据质量控制程序，支撑稳健的脑图表建模，为了促进未来基于脑参考图表的研究，已在www.brainchart.io上提供了交互式工具，可以协助计算毕生发展中的新采集脑成像数据的标准化常模分数，激发探索这些统计模型在未来与卫生和教育领域的交叉研究与应用转化！
北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室的杨宁博士、王银山博士、左西年教授为该文作者之一，3R-BRAIN和CCNP为该文数据联盟作者之一，中华人民共和国科学技术部、国家自然科学基金委员会、国家基础学科数据中心、中国科学院、北京市科委、北京师范大学等基金和学术机构资助了CCNP和3R-BRAIN的建立与长期发展。