近日，北京师范大学化学学院张俊波教授团队在Journal of Medicinal Chemistry发表靶向FAP的SPECT分子探针的原创成果。成纤维细胞激活蛋白(FAP)在大多数实体瘤基质中选择性表达于癌相关成纤维细胞(CAFs)，是肿瘤诊断和治疗的潜在靶点。通过放射性核素标记成纤维细胞激活蛋白抑制剂(FAPI)及其衍生物用作肿瘤显像剂成为当前国际放射性药物研究的一大热点。^99mTc是临床上应用最广的SPECT核素，理想的^99mTc标记的FAPI类肿瘤显像剂还未研制成功，因此研制安全有效且质量可控的^99mTc标记的FAPI肿瘤显像剂具有非常重要的现实意义。

肼基尼古酰胺(HYNIC)作为一种常用双功能联接剂，其可以与三羟甲基甘氨酸(tricine)和三苯基膦三磺酸钠(TPPTS)作为协同配体来制备稳定的^99mTc 标记的HYNIC配合物。连接剂(linker)连接了靶向基团和与放射性核素相连的螯合基团，对于调节放射性药物与靶点的亲和性和在生物体内的生物分布性能发挥重要作用。相关研究表明-(Pro-Gly)_n-具有II型聚脯氨酸螺旋结构，可以通过调节肽链的长度来改变空间构象，从而优选出与靶点具有更高亲和力的肿瘤显像剂。

基于以上考虑，张俊波教授团队设计合成了分别含有-(Pro-Gly)₂-和-(Pro-Gly)₆-作为连接剂的两个FAPI衍生物(L1和L2)，然后和协同配体tricine/TPPTS 与^99mTc 配位制备稳定的^99mTc配合物([^99mTc]Tc-L1和[^99mTc]Tc-L2)。体外细胞研究表明[^99mTc]Tc-L1显示出更高的细胞摄取和与FAP的特异性结合。U87MG肿瘤小鼠的生物分布和microSPECT/CT图像显示，[^99mTc]Tc-L1与FAP具有特异性结合，其在肿瘤中摄取高且肿瘤与非靶比值好。[^99mTc]Tc-L1可通过药盒化制备，安全、有效且质量可控，具有非常广阔的临床应用前景。相关研究工作以“Synthesis and Evaluation of ^99mTc-Labeled FAP Inhibitors with Different Linkers for Imaging of Fibroblast Activation Proteins in Tumors”为题发表在Journal of Medicinal Chemistry上。化学学院博士生阮晴(已毕业，现北京师范大学在站博士后)、王倩娜(在读博士生)为共同第一作者，张俊波教授为通讯作者，北京师范大学为第一单位。

近年来，张俊波教授团队聚焦于靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的原创药物研究，已获得相关发明专利授权4项。团队目前积极开展新药临床转化，争取使该类肿瘤显像药物早日上市造福人类。以上工作获得国家自然科学基金面上项目(22076013、 22276015、21771023)、北京市科技重大专项(Z181100002218033)、中国博士后科学基金(2022M720464)等经费的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c02062