北京师范大学生命科学学院细胞生物学研究所邱小波教授团队与国内外专家合作共同揭示了细胞凋亡和细胞自噬的重要调控机制，该成果已于2019年6月18日在《美国科学院院报》上在线发表 (Jiang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA， published online June 18, 2019, https://doi.org/10.1073/pnas.1901039116)。邱小波教授和哈佛大学医学院的Alfred Goldberg院士为该文的共同通讯作者，我校姜天霞博士等5人及中科院微生物所刘翠华研究员为共同第一作者。参与这一工作的还有我校脑认知科学研究院的舒友生教授和资源学院的张文生教授、清华大学的李蓬院士和俞立教授、日本京都大学的Shu-ichi Matsuzawa教授、以及美国加州Sanford Burnham Prebys医学研究所的Ze’ev Ronai教授等。该研究受到国家自然科学基金委员会和科技部国家重点研发计划相关项目的资助。

细胞凋亡(apoptosis)是细胞接受某种信号或受到某些因素刺激后，为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主有序的死亡，在个体生长发育以及相关疾病（如癌症、糖尿病和神经退行性疾病等）的发生、发展中起着重要的作用。细胞凋亡受泛素(ubiquitin)-蛋白酶体(proteasome)通路和细胞自噬通路等多种信号通路调控，三者的发现分别于2002、2004和2016年获得诺贝尔奖。泛素-蛋白酶体通路负责细胞内大多数蛋白质的降解对各种细胞活动至关重要。在特定的生理或病理条件下，细胞自噬(autophagy)可通过溶酶体降解错误折叠蛋白、蛋白质聚集物和细胞器等细胞内物质，在防止细胞凋亡发生中起着特定的作用。

SIP通过抑制BRUCE介导的LC3-I经蛋白酶体降解促进自噬

自噬标志性蛋白LC3-II在自噬过程中起着至关重要的作用。自噬小体形成时，胞浆型LC3-I去掉一小段多肽，转变为自噬小体膜型LC3-II。这样，LC3-II/I比值的大小可估计自噬水平的高低。LC3-II可通过自噬降解，但其前体LC3-I是如何降解的一直是一个谜。邱小波教授及其合作者研究发现LC3-I通过以PA28g为激活因子的蛋白酶体降解，显示蛋白酶体可直接调控细胞自噬。他们进一步发现凋亡抑制蛋白BRUCE不仅抑制凋亡，而且促进LC3-I降解，进而抑制自噬 SIP/CacyBP在脑组织和多种肿瘤细胞中高表达。邱小波团队发现SIP可以促进BRUCE通过自噬降解及自噬小体的形成，进而促进自噬。DNA损伤类抗癌药物会使SIP发生单泛素化，最终使细胞的命运从自噬向凋亡转变。由于泛素化是一个可逆过程，SIP有可能在凋亡和自噬之间起到一个双向开关的作用。

这一研究成果不仅有利于揭示细胞凋亡和自噬的调控机理，而且将为揭示包括癌症、糖尿病和神经退行性疾病等多种人类重大疾病的发生和治疗提供理论依据。